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Título: Influência de células T reguladoras na atividade microbicida de pacientes com tuberculose pulmonar e indivíduos saudáveis com teste tuberculínico positivo e negativo frente ao desafio com cepas de mycobacterium tuberculosis sensíveis e multidroga-resistentes.
Autor(es): Stringari, Lorenzzo Lyrio
Orientador: Rodrigues, Rodrigo Ribeiro
Coorientador: Dietze, Reynaldo
Palavras-chave: Mycobacterium tuberculosis
Tuberculose
Teste tuberculínico
Citocinas
Imunidade celular
Data do documento: 27-Ago-2012
Editor: Universidade Federal do Espírito Santo
Citação: STRINGARI, Lorenzzo Lyrio. Influência de células T reguladoras na atividade microbicida de pacientes com tuberculose pulmonar e indivíduos saudáveis com teste tuberculínico positivo e negativo frente ao desafio com cepas de mycobacterium tuberculosis sensíveis e multidroga-resistentes. 2012. 110 f. Dissertação (Mestrado em Doenças Infecciosas) - Programa de Pós-Graduação em Doenças Infecciosas, Universidade Federal do Espírito Santo, Vitória, 2012.
Resumo: A (re)ativação do Mycobcaterium tuberculosis (Mtb) e, por conseguinte o desenvolvimento da doença ainda é um mistério. Sabe-se que a resposta contra o Mtb é mediada pelo desenvolvimento de linfócitos T do tipo Th1, que tem como característica principal a produção de IFN-γ. O IFN-γ atua na ativação dos macrófagos que por meio da fagocitose eliminam os bacilos nos locais da infecção. A resistência do bacilo frente às respostas do organismo pode ser realizada de diversas formas, principalmente pela evasão do sistema fagocitário. Sabemos que indivíduos pré-expostos e sensibilizados desenvolvem um tipo de tuberculose latente que pode ser reativada ao longo de sua vida. Neste trabalho, demonstramos que indivíduos reativos ao teste intradérmico com Purified Protein Derivative (PPD) e pacientes com TB apresentavam atividade microbicida menor que indivíduos não reativos ao teste com PPD (PPD-). Esta atividade microbicida foi avaliada tanto em amostras de sangue total, quanto de PBMC. Para isso foram arrolados 13 indivíduos PPD+, 13 indivíduos PPD- e 11 pacientes com TB pulmonar virgens de tratamento. Para a realização da infecção, foram utilizados dois isolados clínicos sensíveis (2220-S1 e 0885-S5) e outros dois, multidroga-resistente (0530-R3 e 0669-R6); e como padrão foi utilizado à cepa H37-Rv. A frequência das células T reguladoras esteve aumentada nos indivíduos PPD+ e pacientes com TB, o que poderia estar envolvido na latência/desenvolvimento da doença no individuo. Comparando o aumento da frequência das células T reguladoras com a atividade microbicida, fica evidente que a presença destas células atua de forma negativa a resposta microbicida tanto nas culturas de sangue total quanto nas culturas de PBMC. Ensaios de fagócitos e de produção de óxido nítrico também foram realizados, porém não foi encontrada nenhuma resposta que se destacasse. A produção de citocinas em culturas de sangue total nos mostrou uma alta atividade microbicida realizada por indivíduos PPD-, caracterizada pela produção de IFN-g enquanto indivíduos com tuberculose latente desenvolveram grande produção de IL-10 e TGF-β. Fato marcante foi à produção de IFN-γ e de IL-23 por pacientes com TB, dados que nos sugerem o desenvolvimento de uma resposta Th17. Frente a estes resultados, foram realizadas culturas com PBMC em que as células T reguladoras haviam sido depletadas. Após a depleção destas células ocorreu o aumento da atividade microbicida nas culturas dos três grupos. Nossos resultados acabam por sugerir que a pré-exposição seguida de sensibilização para o patógeno, pode desencadear uma maior propensão para o desenvolvimento da latência/doença. PALAVRAS CHAVES: Mycobacterium tuberculosis, Tuberculose, Purified Protein Derivative, PPD, células T reguladoras, Citocinas.
Pre-sensitized/Tb exposed subjects may develop latent TB, which can be reactivated. Here we demonstrate that Purified Protein Derivative (PPD) skin test reactive individuals and TB patients show decreased in vitro microbicidal activity against Mycobacterium tuberculosis hen compare to PPD negative individual (PPD-) using whole blood or CMSP samples. For the present study, we enrolled 13 PPD+, 13 PPD- individuals and 11 TB pulmonary. For microbicidal and infection experiments, we used two clinical susceptible isolates (2220-S1 and 0885-S5), two multidrug-resistant isolates (0530-R3 and 0669-R6) and H37-Rv strain as standard. Comparing increased frequency of regulatory T cells with microbicidal activity; we showed that Tregs could negatively modulate the microbicidal response function, since the Tregs depletion re-established this ability on both PPD+ and TB groups. TGF-β e IL-10 production were elevated among PPD+ individuals, suggesting that it may be related to Tregs cells participation. TB patient showed increased levels of IFN-γ e IL-23 production, suggesting an involvement of Th17 response. Our results suggest that pre-exposure followed by pathogen challenge may increase the chance for the latency/disease development.
URI: http://repositorio.ufes.br/handle/10/4550
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