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Título: Células "natural killers": mecanismo de regulação exercido pelo receptor KLRG1 e perfil de diferenciação e funcionalidade na Leishmaniose cutânea
Autor(es): Covre, Luciana Polaco
Orientador: Rodrigues, Rodrigo Ribeiro
Coorientador: Gomes, Daniel Claudio de Oliveira
Data do documento: 28-Mai-2018
Editor: Universidade Federal do Espírito Santo
Citação: COVRE, Luciana Polaco. Células 'natural killers': mecanismo de regulação exercido pelo receptor KLRG1 e perfil de diferenciação e funcionalidade na Leishmaniose cutânea. 2018. 106 f. Tese (Doutorado em Doenças Infecciosas) - Universidade Federal do Espírito Santo, Vitória, 2018.
Resumo: As células natural killer (NK) são fundamentais na resposta imune inata. As funções dessas células são reguladas pela sinalização de receptores de ativação ou inibição. Durante seu desenvolvimento, as células NK podem sofrer uma diferenciação terminal progressiva, que está associada a modificações fenotípicas e deficiências funcionais. Neste trabalho, descrevemos aspectos relacionados a estas características decorrentes do envelhecimento ou induzidas durante a leishmaniose cutânea localizada causada por Leishmania braziliensis. Demonstramos que indivíduos idosos apresentaram um aumento na população de células NK expressando alta frequência do receptor inibitório KLRG1. Essas células possuem perfil de diferenciação terminal e ativam espontaneamente o sensor metabólico denominado proteína quinase ativada por AMP (AMPK). O estímulo através do receptor KLRG1 foi capaz de aumentar a fosforilação de AMPK, impedindo a desfosforilação dessa quinase mediada por PP2C. Além disso, a ativação de AMPK suprimiu a citotoxicidade, a produção de granzima B e de IFN-γ nas células NK. Células com a via KLRG1-AMPK ativa apresentaram reduções da capacidade proliferativa, da expressão da subunidade catalítica da telomerase (TERT) e no comprimento dos telômeros, bem como aumento do dano ao DNA. Todos esses fatores são associados a redução no crescimento celular e ao fenótipo de imunosenescência adquirido durante o envelhecimento. Da mesma forma, pacientes com leishmaniose cutânea localizada demonstraram um aumento do fenótipo maduro de células NK, com expansão da subpopulação CD56dim. Além disso, foram observados a diminuição dos marcadores imaturos NKG2A, CD161 e CD27, seguidos pelo aumento na expressão dos receptores NKG2C, KIR (CD158a) e acúmulo de células terminalmente diferenciadas caracterizadas como KLRG1bright e CD57bright. Células NK de pacientes com LCL apresentaram aumento da citotoxicidade, produção de granzima B e de citocinas inflamatórias quando comparadas com controles saudáveis. No entanto, também apresentaram uma baixa capacidade proliferativa, associada à presença de células KLRG1bright e CD57bright e encurtamento significativo dos telômeros quando comparado aos controles saudáveis. Juntos, nossos dados demonstram que o envelhecimento e a infecção causada por Leishmania podem afetar o fenótipo e a função de células NK, levando ao acúmulo de células terminalmente diferenciadas. Assim, a elucidação dos mecanismos que levam a esse comprometimento, como a via KLRG1 / AMPK, podem ser futuramente explorados como forma de retardar ou mesmo reverter as deficiências observadas nestas populações. Além disso, a identificação desses fatores pode ter implicações importantes para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas, que irão auxiliar no processo de maturação funcional de células NK e aprimorar a resposta imunológica durante infecções e câncer.
URI: http://repositorio.ufes.br/handle/10/7171
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