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Título: Efeitos do tratamento com Sildenafil sobre as células tronco hematopoiéticas de camundongos hipertensos
Autor(es): Jacinto, Thaís de Andrade
Orientador: Meyrelles, Silvana dos Santos
Data do documento: 16-Dez-2016
Editor: Universidade Federal do Espírito Santo
Citação: JACINTO, Thaís de Andrade. Efeitos do tratamento com Sildenafil sobre as células tronco hematopoiéticas de camundongos hipertensos. 2016. 60 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Fisiológicas) - Programa de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas, Universidade Federal do Espírito Santo, Vitória, 2016.
Resumo: A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma condição clínica multifatorial caracterizada por níveis elevados e mantidos de pressão arterial. Esta condição está associada aalterações funcionais e/ou estruturais dos órgãos-alvo, como por exemplo, coração, encéfalo, rins e vasos sanguíneos; e também as alterações metabólicas, que aumentam o risco de disfunções cardiovasculares fatais e não fatais.O modelo clássico de hipertensão renovascular, 2 rins-1 clipe (2R1C), foi desenvolvido por Goldblatt em 1934, onde mostrou uma elevação substancial da pressão arterial de cães, este modelo patogênico serviu e serve como base para estudos subsequentes de hipertensão renovascular. Nosso laboratório tem mostrado que esta hipertensão é acompanhada de níveis elevados de estresse oxidativo, o qual é um fenômeno complexo definido como o excesso de espécies reativas de oxigênio (ROS) resultante do aumento de sua produção ou da diminuição de sua degradação.As ROS desempenham papéis fisiológicos importantes uma vez que estão envolvidas em diversas funções celulares, como defesa contra patógenos, expressão gênica, senescência, apoptose e regulação do crescimento celular em diversos órgãos.Torna-se importante também estudar neste modelo a funcionalidade das células tronco, as quaispossuem uma imensa responsabilidade sobre a manutenção tecidual e na homeostase do organismo. Todo o sistema hematopoiético é gerado a partir de células-tronco hematopoiéticas (CTHs) que possui uma grande longevidade e um enorme potencial para auto renovação. Nossa proposta também visa investigar neste modelo de hipertensão o efeito dosildenafil, o qual é uma droga vasoativa amplamente utilizada no tratamento de disfunção erétil e hipertensão pulmonar. Ele é um inibidor potente e seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5). O objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito do tratamento com sildenafilsobre a produção citoplasmática de espécies reativas de oxigênio (ROS) em células-tronco hematopoiéticas de camundongos com hipertensão renovascular.A hipertensão renovascular foi induzida pela colocação de um clipe de aço ao redor da artéria renal esquerda de camundongos machos (C57BL/6),pesando 23 g. Duas semanas após a indução da hipertensão, os animais foramaleatoriamente divididos em dois grupos: tratados com sildenafil[40 mg/kg/dia (VIAGRA), Pfizer, São Paulo, Brasil], via oral(Sil, n=10) ou veículo (2R1C, n= 10) por 2 semanas e comparados com o grupo controle (Sham, n= 10). Ao final do tratamento, os animais foram eutanasiados; rins e coração foram removidos para determinação de seus pesos e normalizados em relação ao comprimento da tíbia. As CTHs foram isoladas da medula óssea a partir de fêmures e tíbia. As célulastronco foram identificadas, quantificadas e análises da produção de radicais livres, apoptose e ciclo celularrealizadas. Os dados estão expressos como média±EPM. A análise estatística foi realizada por meio de ANOVA de uma via, seguida de post hoc de Tukey.Nossos dados indicam que animais hipertensos tiveram um aumento da produção de ânion superóxido e que o tratamento com sildenafil reverteu essa produção (Sham 1531±206 vs. 2R1C 1973±337* vs.Sil 1483±192#). Os níveis de peróxido de hidrogênio que também estavam aumentados tiveram sua produção diminuída com o tratamento com sildenafil(Sham 3805±237 vs. 2R1C 6562±456* vs.Sil 4447±395#&).As espécies altamente reativas de oxigênio foram diminuídas com o tratamento(Sham 1653±303 vs. 2R1C 2529±196* vs.Sil 1611±252#). O número de células presentes na medula óssea caiu drasticamente nos animais hipertensos, mas essa situação foi revertida com o sildenafil (Sham 4,5x106±1,1 vs. 2R1C 2,4x106±0,7* vs.Sil 6,3x106±1,7#). O número de CTHs que sofreram apoptose também diminuíram com o tratamento, tendo uma melhora significativa inclusive comparado ao grupo controle, aumentando assim o número de células viáveis (Sham 59,3%±7,8 vs. 2R1C 46,7%±6* vs. Sil 80%±4,9#&). Considerando a importância das células-tronco para a homeostase do organismo,nossos dados nos levam a sugerir osildenafil como uma opção para o tratamento de CTHsprejudicadas pela hipertensão renovascular.
Arterial hypertension is a multifactorial clinical condition characterized by elevated and sustained high levels of blood pressure, which is also associated with functional/structural changes in target organs such as heart, brain, kidneys and blood vessels and in the metabolic changes that increase risk of fatal and nonfatal cardiovascular disorders. The classic model of renovascular hypertension, 2 Kidney1 Clip (2K1C), was developed by Goldblatt in 1934. This model showed a substantial increase in blood pressure of dogs and has served for subsequent studies in renovascular hypertension. Reactive oxygen species (ROS) play important physiological role and are involved in diverse cellular functions such as defense against pathogens, gene expression, senescence, apoptosis, and regulation of cell growth. Our laboratory has shown that the renovascular hypertension accounts with the development of high levels of oxidative stress, resulting from ROSincreased production or decreased degradation.It is well known that stem cells have an important rolein tissue maintenance and homeostasis and can be affected by high levels of ROS. The entire hematopoietic system is generated from hematopoietic stem cells (HSCs) that has a long lifespan and a high potential for self-renewal. The focus of the present investigation is on the Sildenafil, which is a vasoactive drug commonlyused in the treatment of erectile dysfunction and pulmonary hypertension.
URI: http://repositorio.ufes.br/handle/10/7892
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