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Título: Efeitos da 1,10-fenantrolina-5,6-diona e seus derivados metálicos sobre amostras clínicas de Klebsiella pneumoniae produtoras de carbapenemase KPC : potencial sinérgico com carbapenêmicos
Autor(es): Peregrino, Ingrid Vianez
Orientador: Nunes, Ana Paula Ferreira
Coorientador: Santos, André Luis Souza dos
Palavras-chave: Resistência antimicrobiana
Klebsiella pneumoniae produtora
Data do documento: 24-Mai-2018
Editor: Universidade Federal do Espírito Santo
Citação: PEREGRINO, Ingrid Vianez. Efeitos da 1,10-fenantrolina-5,6-diona e seus derivados metálicos sobre amostras clínicas de Klebsiella pneumoniae produtoras de carbapenemase KPC: potencial sinérgico com carbapenêmicos. 2018. 117 f. Dissertação (Mestrado em Doenças Infecciosas) - Programa de Pós-Graduação em Doenças Infecciosas, Universidade Federal do Espírito Santo, Vitória, 2018.
Resumo: Infecções causadas por Klebsiella pneumoniae produtora de carbapenemase KPC (Kp-KPC) constituem uma grande ameaça para a prática clínica, visto que são associadas a elevadas taxas de mortalidade e possuem escassas opções terapêuticas disponíveis. Atualmente estão sendo detectadas cepas dessa bactéria com resistência a todos os agentes antimicrobianos conhecidos, corroborando a urgente necessidade por novos tratamentos eficazes. O presente estudo teve como objetivo avaliar os efeitos de fendiona e seus derivados, Cu-fendiona e Ag-fendiona, sozinhos e combinados aos carbapenêmicos meropenem (MPM) e imipenem (IMP) em diferentes amostras de Kp-KPC, in vitro e em modelo de Galleria mellonella. Para tal foram investigados: (i) os valores de concentração inibitória mínima (CIM) e de concentração bactericida mínima (CBM) dos compostos; (ii) o efeito da combinação dos compostos com MPM e IMP por meio de checkerboard e curva tempo-morte; e (iii) o efeito de combinações sinérgicas em modelo in vivo de G. mellonella. Os resultados obtidos pela determinação da CIM e da CBM demonstraram boa atividade antimicrobiana pelos três compostos contra todas as 46 amostras. Os valores médios da CIM de fendiona, Cu-fendiona e Ag-fendiona foram 42,06, 9,88, e 10,10 μg/ml, respectivamente. Por meio do checkerboard foram testadas combinações dos compostos com MPM e IMP sobre 9 amostras clonalmente não-relacionadas, e não foi observada a presença de efeitos indiferentes ou antagônicos em qualquer uma das seis combinações testadas. Maiores taxas de sinergismo foram observadas nas três combinações contendo MPM, sendo esse efeito detectado em 66,67%, 77,78%, e 33,33% das amostras quando em associação a fendiona, Cu-fendiona e Ag-fendiona, respectivamente. Pelo método de curva tempo-morte foram testadas as combinações de MPM com Cu-fendiona e Ag-fendiona sobre duas amostras clonalmente não-relacionadas. Foi demonstrado que as combinações contendo concentrações de ½ xCIM de cada agente produziram efeito sinérgico, sendo verificado entre nove e 12 horas de teste. Observou-se que a combinação de MPM com o composto Ag-fendiona foi capaz de erradicar o inóculo (106 UFC/mL) aplicado no teste. Os níveis de toxicidade aguda de fendiona e seus derivados foram avaliados em modelo de G. mellonella, sendo os resultados considerados satisfatórios no que se refere à utilização desses compostos sozinhos ou combinados. A eficácia das combinações foi também avaliada in vivo em modelo de infecção de G. mellonella sobre as mesmas duas amostras empregadas na curva tempo-morte. Foi verificada uma superioridade estaticamente significativa do tratamento com as combinações em relação à administração dos agentes sozinhos. Assim, os resultados obtidos no nosso estudo demonstram o potencial de fendiona, Cu-fendiona e Ag-fendiona como candidatos a fármacos sozinhos ou combinados a antimicrobianos carbapenêmicos.
Infections caused by carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae KPC (KpKPC) pose a major threat to clinical practice as they are associated with high mortality rates and have scarce therapeutic options available. Currently, isolates resistant to all known antimicrobials have been described, reinforcing the urgent need for new effective treatments. The present study aimed to evaluate the effects of fendiona and its derivatives, Cu-fendiona and Ag-fendiona, alone and combined with the carbapenems meropenem (MPM) and imipenem (IMP) in different Kp-KPC strains, in vitro and in the model of Galleria mellonella. For this purpose, we investigated: (i) the minimum inhibitory concentrations (MIC) and minimum bacterial concentrations (MBC) of the compounds; (ii) the effects of combining the compounds with MPM and IMP by checkerboard assay and time-kill method; and (iii) the effect of synergistic combinations on the in vivo model of G. mellonella. The results obtained by MIC and MBC determination demonstrated good antimicrobial activity by the three compounds against all 46 strains. The mean MIC values of fendione, Cu-fendione and Ag-fendione were 42.06, 9.88, and 10.10μg/mL, respectively. Combinations of the compounds with MPM and IMP were tested by checkerboard assay on 9 nonclonally related strains, and no indifferent or antagonistic effects were observed in any of the six combinations tested. Higher synergism rates were obtained by the combinations containing MPM, being this effect detected in 66.67%, 77.78%, and 33.33% of the strains when in association with fendione, Cu-fendione and Agfendione, respectively. Combinations of MPM with Cu-fendione and Ag-fendione were tested by time-kill method on 2 non-clonally related strains. Combinations containing ½ x MIC of each agent have been demonstrate to produce synergistic effect, verified between 9 and 12 hours of activity. It was observed that the combination of MPM with the compound Ag-fendione was able to eradicate the inoculum (106 CFU/mL) applied in the test. Acute toxicity levels of fendione and its derivatives have been evaluated in the G. mellonella model, and the results was considered satisfactory with respect to the use of these compounds alone or in combination. The efficacy of the combinations was also evaluated in vivo in G. mellonella infection model with the same 2 strains used in time-kill method. A statistically significant superiority of the treatment with the combinations over the administration of the agents alone was found. Thus, the results obtained in our study demonstrate the potential of fendione, Cu-fendione and Ag-fendione as drug candidates alone or in combination with carbapenem antimicrobials.
URI: http://repositorio.ufes.br/handle/10/10088
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