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Título: Análise do potencial preditivo de marcadores de exaustão celular como indicadores de sucesso da resposta terapêutica antituberculose em pacientes com tuberculose pulmonar ativa
Autor(es): Portela, Bruna Sousa de Mendonça
Orientador: Gomes, Daniel Cláudio de Oliveira
Data do documento: 1-Jul-2016
Editor: Universidade Federal do Espírito Santo
Resumo: A tuberculose (TB), causada pela infecção do Mycobacterium tuberculosis (Mtb) continua a representar uma séria ameaça para a saúde pública. Regimes atuais de tratamento requerem longa duração e seus efeitos tóxicos muitas vezes levam à baixa adesão, favorecendo o surgimento de cepas multirresistentes. Processos infecciosos que resultam na persistência antigênica ou síndromes inflamatórias crônicas afetam as funções efetoras de células T antígeno-específicas, reduzindo a capacidade de proliferarem, produzirem mediadores inflamatórios ou desenvolverem funções citotóxicas. O fenômeno recentemente descrito como exaustão celular, caracterizado pela alta expressão de receptores tais como PD-1, TIM-3, CTLA-4 e KLRG-1, tem sido descrito como o principal mecanismo envolvido nesta desativação. A severidade de infecções causadas por alguns patógenos como HIV, HBV e HCV já foram correlacionadas ao aumento da expressão de alguns destes marcadores, sugerindo sua importância na patogênese. Além disso, indicam um potencial marcador preditivo da eficácia imunológica/terapêutica, que poderia ser mais explorado no contexto da TB. Neste trabalho objetivamos avaliar a expressão dos receptores de exaustão celular PD-1 e TIM-3 como um potencial alvo de eficácia terapêutica durante o tratamento quimioterápico contra a Tuberculose Pulmonar Ativa. Nós mostramos frequências mais altas de PD-1 e TIM-3 em pacientes com TB e a consequente perda da expressão após o início do tratamento. Simultaneamente foi verificado um aumento na produção de IFN-ɣ e diminuição da produção de IL-10, o que reflete diretamente sobre a capacidade microbicida observada nos ensaios. De forma adicional, observamos uma correlação positiva entre a expressão de células T CD8 (TIM3+ e PD1+TIM3+ ) e a carga bacilar, indicando a correlação deste receptor à evolução clínica. Nossos resultados ampliam o conhecimento para o desenvolvimento de novas estratégias e de diagnóstico preditivo de eficácia terapêutica, que podem ser mais explorados para o auxílio da eliminação da tuberculose no mundo.
Tuberculosis (TB) infection caused by Mycobacterium tuberculosis (Mtb) continues to represent a serious risk to public health. Current treatment routines require long period of care and also are toxic, which often lead to low adhesion and increase of multidrugresistant strains. Infectious processes that result in antigen persistence or even chronic inflammatory syndromes affect the effector function of antigen-specific T cells reducing its ability to proliferate and to produce inflammatory mediators and develop the cytotoxic functions. The phenomenon described as cell exhaustion, which is characterized by a high expression of PD-1, TIM-3, CTLA-4 and KLRG-1 receptors has been described as the main mechanism involved in this immune deactivation. In addition, the severity of infections caused by pathogens such as HIV, HBV and HCV are correlated with increased expression of these markers, which suggest their association in the pathogenesis and also indicate a potential target as predictive marker of immunologic/therapeutic efficacy. In this work we aimed to evaluate the expression of the cell exhaustion receptors PD-1 and TIM-3 as a potential target for therapeutic efficacy during chemotherapy against active pulmonary Tuberculosis. We showed higher frequencies of PD-1 and TIM-3 in patients with TB and the consequent loss the expression after treatment initiation. Moreover, we observed an significant increase of IFN-ɣ and decreased IL-10 production, which directly reflected on the microbicidal capacity observed in the whole blook killing assay. Additionally a positive correlation between TIM3+ and PD1+TIM3+ expression in CD8 T cell and bacillary load was observed indicating a possible association of this receptor to clinical evolution. Our results extend the knowledge for development of new strategies in predictive diagnosis and therapeutic efficacy for TB, which may be exploited to elimination of tuberculosis.
URI: http://repositorio.ufes.br/handle/10/7164
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